年4月，WHO发布了年狂犬病疫苗立场文件，基于狂犬病相关研究的最新证据，更新了狂犬病暴露预防处置程序。
一、狂犬病病原学
狂犬病病毒属于单股负链病毒目弹状病毒科狂犬病病毒属。
二、发病机理
狂犬病病毒具有高度嗜神经性。病毒最初进入伤口时，在被咬伤的肌肉组织中复制，然后通过运动神经元的终板和轴突侵入外周神经系统。病毒沿轴突上行到背根神经节后，在其内大量增殖，然后侵入脊髓和整个中枢神经系统。
人狂犬病潜伏期通常1～3个月，可短至数天，极少超过1年。潜伏期长短与病毒的数量、毒力和侵入部位的神经分布等因素相关。病毒数量越多、毒力越强、侵入部位神经越丰富、越靠近中枢神经系统，潜伏期就越短。
三、狂犬病临床表现与诊断
（一）临床表现
1.潜伏期：从感染到发病前无任何症状的时期，多数为1～3个月，1周以内或1年以上极少。
2.前驱期：一般为2～10d，通常有不适、厌食、疲劳、头痛和发热等不典型症状，无端的恐惧、焦虑、激动、易怒、神经过敏、失眠或抑郁等症状。
3.急性神经症状期：一般持续1～3d，分为狂躁型与麻痹型。狂躁型病例突出表现为极度恐惧、恐水、怕风、咽肌痉挛、呼吸困难、排尿排便困难及多汗流涎等。麻痹型病例无典型的兴奋期及恐水现象，而以高热、头痛、呕吐、咬伤处疼痛，继而出现肢体软弱、腹胀、共济失调、大小便失禁等。
4.麻痹期：一般持续6～18h。
5.死亡：病例麻痹期后很快呼吸心跳停止死亡。
（二）诊断标准
有流行病学史，并符合狂躁型或麻痹型狂犬病临床症状者，即可诊断为临床病例。在此基础上，满足任意一项实验室检测结果阳性者，即可诊断为确诊病例。
1.病原学检测：荧光抗体实验（FAT），也叫直接免疫荧光法（DFA），是狂犬病诊断的金标准，可以快速、敏感、特异地检测人和动物脑组织中的病毒抗原。
2.特异性抗体检测：检测病例血清或脑脊液中的中和抗体，可作为狂犬病诊断的依据之一。
四、流行病学
（一）全球流行概况
（二）狂犬病的宿主及传染源
狂犬病在自然界的储存宿主动物包括犬、猫等食肉目动物和翼手目动物（蝙蝠）。
（三）狂犬病感染途径
狂犬病主要经直接接触传播，常见的感染方式有被发病动物咬伤、抓伤，破损的皮肤（包括新鲜或尚未愈合的伤口）或黏膜（包括完整的黏膜，如口腔、会阴等）接触发病动物的唾液和分泌物；对狂犬病动物解剖、宰杀、剥皮偶尔也会造成感染；而食用死于狂犬病的动物的生肉而感染罕见，彻底煮熟的动物肉和巴氏消毒过的奶，不会传播狂犬病。
（四）我国人间狂犬病流行特征
我国狂犬病病例呈现“三多”的特征：农村地区病例较多，农民一般占病例总数的65%以上；男性病例数约为女性的2倍；15岁以下儿童和50岁以上人群发病较多。
五、狂犬病暴露预防处置相关生物制品
（一）狂犬病疫苗
1.我国目前上市的人用狂犬病疫苗：
2.人用狂犬病疫苗标准：
3.狂犬病疫苗的适用性：
4.疫苗接种途径和部位：
（1）接种途径：目前全球范围内可采用的接种途径包括肌内注射（IM）和皮内注射（ID）。我国目前批准的狂犬病疫苗无论暴露前预防（PrEP）或PEP处置只有IM单一途径。年WHO立场文件推荐了ID途径，ID途径在PrEP和PEP处置过程中，具有与IM途径相同的效果。由于皮肤组织内抗原呈递细胞密集，免疫应答强烈，故ID途径具有程序时间更短、使用疫苗量更节省的优势。建议疫苗生产企业向国家授权机构提交许可证变更申请，以增加该注射途径。
（2）IM途径的接种部位：2岁及以上人群疫苗接种于上臂三角肌，2岁以下幼童可选择大腿外侧上1/3处IM接种。由于臀部脂肪组织丰富且抗原呈递细胞贫乏，免疫效果差，因此，狂犬病疫苗不建议臀部注射。
5.疫苗免疫程序和剂量：
（1）WHO推荐的暴露前免疫程序：在第0和7天分别给予2位点ID接种，每个位点注射0.1ml；如果采用IM接种，第0和7天分别给予1剂IM接种。
（2）WHO推荐的暴露后免疫程序：以前WHO推荐的IM注射程序仍然适用，但相比之下，ID程序在成本、剂量和时间更具有优势。在第0、3、7、14、28天单剂IM接种5剂的方案；或者在第0、3、7天各1剂，第14～28天中任1天IM接种1剂共4剂的方案；或者4剂次的“2?1?1”方案（第0天2个部位各接种1剂，第7和21天各注射1剂）；或者在第0、3、7、28天给予2位点ID接种的泰国红十字会方案；或者在第0、3、7天给予2位点ID接种的IPCID方案。ID方案比IM方案至少节省25%疫苗剂量，当诊所的病例数目增加时，ID方案的成本效益更加显著，最多可以节省85%以上的疫苗剂量。
（3）WHO推荐的再暴露的免疫程序：上次免疫程序最后一剂完成后3个月及以上再次暴露者，在第0和3天分别给予1位点ID接种或在第0天给予4位点ID接种；如果采用IM接种，第0和3天分别给予1剂IM接种。
6.特殊人群接种：
孕妇和哺乳期妇女接种细胞培养狂犬病疫苗和狂犬病被动免疫制剂是安全有效的。接受正规的抗逆转录病毒治疗且临床监测和控制良好的HIV感染者，已证明其对狂犬病疫苗具有正常的免疫反应。严重免疫功能缺陷者，如HIV感染临床期病例、造血干细胞移植后病例等，可能影响狂犬病疫苗的免疫反应。此类病例暴露前免疫程序：在第0和7天，第21或28天分别给予1剂IM接种。如发生再次暴露，仍需按照首次暴露进行全程暴露后预防处置。
7.疫苗的安全性：
通常来说，细胞培养疫苗的安全性和耐受性良好。但35%～45%的接种者仍可在注射部位发生轻微短暂性红斑、疼痛或肿胀等局部不良反应；5%～15%的接种者伴有短暂轻微的发热、头痛、头晕、胃肠道症状等全身不良反应，大多无需临床处理可自行缓解；过敏、神经系统不良反应等严重不良反应很少发生。
8.疫苗免疫后的持久性：
细胞培养疫苗免疫后建立的免疫记忆几乎可维持终身。临床数据证实，接受过暴露前或暴露后免疫的个体在疫苗加强免疫后7d内即可激发良好的免疫记忆反应，即使暴露前或暴露后免疫是在几十年前进行的，同样可以快速激发免疫记忆反应。对于职业原因具有持续或频繁暴露风险的人员，应进行加强免疫。
（二）狂犬病被动免疫制剂
狂犬病被动免疫制剂的作用机制为在伤口局部浸润注射以中和伤口清洗、消毒后残留的病毒，降低伤口局部病毒数量从而降低发病率。目前我国的狂犬病被动免疫制剂（狂犬病免疫球蛋白；RIG）有：人源狂犬病免疫球蛋白（通用名：狂犬病人免疫球蛋白；HRIG）和马源狂犬病F（ab′）2片段制剂（通用名：抗狂犬病血清；ERIG）。HRIG由供浆员免疫狂犬病疫苗并不定期加强，待其血液抗体水平≥10IU/ml时捐献血浆，用低温乙醇法提取完整的IgG分子而成。ERIG由无任何人源物质的狂犬病病毒抗原加佐剂免疫马匹，采集马匹血浆提取免疫球蛋白，经胃酶作用，将IgG分子酶切成Fc段和F（ab′）2片段，再分离提取高度纯化的F（ab′）2片段而成，非特异性蛋白含量在3%以内。但由于该产品存在残余的完整IgG分子和其他微量马源蛋白，有引起过敏反应甚至血清病的可能性。
1.使用条件：狂犬病Ⅲ级暴露（特别是头面部、手指、手臂、会阴部等神经终板丰富的部位暴露），以及严重免疫功能缺陷的Ⅱ级暴露病例应当在第1剂疫苗免疫同时进行伤口部位的浸润注射。
2.剂量：HRIG和ERIG的最大使用剂量分别为20IU/kg（体重）和40IU/kg（体重）。对于伤口多而严重的病例，被动免疫制剂剂量不足以浸润注射全部伤口的，可以将其做适当稀释以满足全部伤口的浸润注射。
3.使用时机：最好在首次暴露者疫苗接种后立刻使用，最迟不超过首剂疫苗接种后7d。
4.皮试：HRIG使用前无需皮试。
（二）单克隆抗体
WHO多年来一直建议将含有针对两种或两种以上具有不重叠表位的单克隆抗体产品列为优先研究领域。
六、PEP的处置建议
暴露的定义：狂犬病暴露是指被狂犬、疑似狂犬或者不能确定健康的狂犬病宿主动物咬伤、抓伤、舔舐黏膜或者破损皮肤处，或者开放性伤口、黏膜接触可能感染狂犬病病毒的动物唾液或者组织。罕见情况下，器官移植和气溶胶吸入（实验室操作狂犬病病毒含量很高的材料或进入狂犬病蝙蝠密度高的洞穴时）也可作为暴露途径而感染狂犬病病毒。规范的PEP处置可几乎%预防发病。处置失败的病例相对罕见，主要是由于处置不及时、不规范或病例存在免疫功能缺陷等影响免疫应答的情况。PEP处置的内容包括：尽早进行伤口局部处理；尽早进行狂犬病疫苗接种；必要时，尽早使用狂犬病被动免疫制剂。判定暴露分级后，在充分告知暴露者狂犬病危害及应当采取的处置措施并获得知情同意后，采取相应处置措施。详见表1。
（一）伤口处置
1.伤口冲洗：
用肥皂水（或其他弱碱性清洗剂）和一定压力的流动清水交替冲洗伤口约15min。如条件允许，建议使用国家二类医疗器械资质的狂犬病暴露专业冲洗设备和专用冲洗剂对伤口内部进行冲洗。冲洗时应避免水流垂直于创面，应让水流方向与创面成一定角度，以提高冲洗效果并减少冲洗导致的组织损伤。对于污染严重和就诊延迟（超过6h）的病例，建议冲洗的同时用无菌棉球或无菌纱布擦拭创面以利于更彻底的清除创面表面附着的污染物。最后用生理盐水冲洗伤口以避免肥皂液或其他清洗剂残留。
2.消毒处理：
彻底冲洗后用含碘制剂或其他具有病毒灭活效力的皮肤黏膜消毒剂消毒涂擦或消毒伤口内部。
3.清创与缝合：
清创前，应仔细探查伤口，避免遗漏肌腱、神经、骨骼等深部组织损伤，并避免异物残留于伤口内。对需要注射被动免疫制剂且清创后需缝合的伤口，应在完成被动免疫制剂局部浸润注射后予松散缝合（避免缝合张力过大影响被动免动免疫制剂局部浸润注射后予松散缝合（避免缝合张力过大影响被动免疫制剂在伤口中的弥散）。动物致伤伤口具有伤情复杂、软组织损伤严重、细菌感染率高等特点，应谨慎缝合。对发生在6h以内的犬咬伤，如果能做到彻底清创，均可考虑清创后Ⅰ期缝合，特别是头面部的伤口，对于美观的需求较高，并且头面部供血丰富，应当更积极进行Ⅰ期缝合。
如果就诊时伤口已缝合且无明确感染征象（伤口及周围组织无红肿、皮温高，无浆液性或脓性渗出等），原则上不主张拆除缝线。若缝合前未按需注射被动免疫制剂，且在首剂疫苗接种7d内，应在伤口周围补充浸润注射。如果已经缝合的伤口出现感染征象，可考虑拆除部分或全部缝线敞开伤口以利于引流。
4.抗菌素使用：预防伤口感染的关键在于尽早正确进行彻底的伤口清洗、清创及伤口覆盖或闭合，不推荐常规预防性使用抗菌素。啮齿类动物的咬伤一般不需要预防性使用抗菌素。对可疑感染的伤口，可在使用抗菌素前留取伤口的分泌物或剔除的坏死组织进行细菌培养及药物敏感试验，在得到药敏结果前建议使用广谱抗菌素，推荐含有β?内酰胺酶抑制剂的β-内酰胺类、克林霉素和第四代喹诺酮类口服3～7d。
5.破伤风预防：狂犬病暴露后对应的破伤风风险分类：（1）无破伤风风险：狂犬病Ⅰ级暴露，完好的黏膜被唾液污染，无皮肤破损的蝙蝠接触；（2）破伤风低风险：狂犬病Ⅱ级暴露伤口；（3）破伤风高风险：狂犬病Ⅲ级暴露伤口（完好的黏膜被唾液污染、无皮肤破损的蝙蝠接触除外）。根据破伤风风险等级和暴露情况，建议按照表3进行免疫接种。
（二）疫苗接种
1.应用人群：Ⅱ和Ⅲ级暴露者。
2.接种部位、剂量和免疫程序：目前中国上市的狂犬病疫苗均采用肌内注射，接种部位为：2岁及以上人群疫苗接种于上臂三角肌，2岁以下幼童可选择大腿外侧上1/3处IM接种。5针免疫程序：第0、3、7、14和28天各接种1剂，共接种5剂。“2?1?1”免疫程序：第0天接种2剂（左、右上臂三角肌各接种1剂），第7和21天各接种1剂，共接种4剂。简化4针免疫程序：第0、3、7、14天，或第14～28天的任意1天，各1剂。免疫功能低下者应接受5针免疫程序。
3.联合免疫：正在进行计划免疫接种的儿童可按照正常免疫程序接种狂犬病疫苗。接种狂犬病疫苗期间接种无细胞百白破联合疫苗、日本乙型脑炎疫苗或脊髓灰质炎疫苗等计划免疫疫苗是安全的，可以同时接种，但优先接种狂犬病疫苗。
（三）使用禁忌狂犬病为致死性疾病，暴露后狂犬病疫苗使用无任何禁忌，但接种前应充分询问受种者个体基本情况（如有无严重过敏史、其他严重疾病等）。即使存在不适合接种疫苗的情况，也应在严密监护下接种疫苗。如受种者对某一品牌疫苗的成分有明确过敏史，应更换无该成分的疫苗品种。
（四）接种延迟
如某一剂次延迟1天或数天注射，其后续剂次接种时间按原免疫程序的时间间隔相应顺延，不需要重新开始接种。
（五）疫苗品牌更换尽量使用同一品牌狂犬病疫苗完成全程接种。若无法实现，可使用不同品牌的合格狂犬病疫苗继续按原程序完成全程接种。
（六）被动免疫制剂注射
1.应用人群：首次暴露的Ⅲ级暴露者；存在严重免疫功能缺陷的首次Ⅱ级暴露者；首次暴露未使用被动免疫制剂，7d内发生再次暴露的Ⅲ级暴露者；处于HIV临床期或接受过造血干细胞移植，再次暴露的Ⅱ级及Ⅲ级暴露者。
2.应用剂量：狂犬病被动免疫制剂最大剂量应按照病例体重计算，HRIG按照20IU/kg（体重），ERIG按照40IU/kg（体重）计算。
3.应用方法：（1）将全部被动免疫制剂直接浸润注射在伤口周围，所有伤口均应覆盖。（2）黏膜暴露者，可将狂犬病被动免疫制剂滴/涂在黏膜上。
（七）再次暴露后的处置
1.伤口处理：任何一次暴露后均应及时进行规范的伤口处理。
2.疫苗接种：如再次暴露发生在免疫接种过程中，则继续按照原有程序完成全程接种，不需加大剂量和剂次。上次免疫程序最后1剂完成后3个月内再次暴露，无需加强免疫。上次免疫程序最后1剂完成后3个月及以上再次暴露者，需第0和3天各接种1剂疫苗。
3.被动免疫制剂：按暴露前或暴露后程序完成了至少2剂狂犬病疫苗接种者，除HIV感染者临床期或造血干细胞移植病例外，再次暴露均无需使用被动免疫制剂。
（八）人用狂犬病疫苗不良反应的临床处置
1.轻度不良反应：
2.罕见不良反应：
3.极罕见不良反应：
4.ERIG：
5.HRIG：
七、PrEP的处置建议
大规模的人群PrEP并无必要，仅在狂犬病被动免疫制剂难以获得，且当地犬伤发生率超过5%时，在普通人群中开展大规模PrEP才符合成本效益。
（一）适用人群
（二）基础免疫
（三）加强免疫
（四）使用禁忌
八、狂犬病暴露预防处置门诊
〔本资料由朱明恕主任医师根据《狂犬病暴露预防处置专家共识》（）编写〕
（本共识刊登于《中华预防医学杂志》年第7期。如欲全面详尽了解，请看全文）
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